Organizatë politike jugafrikane e themeluar më 1912, ndër lëvizjet më të hershme afrikane të çlirimit kombëtar. Krijimi i saj ishte përgjigje ndaj formimit të Bashkimit të Afrikës së Jugut, rendi politik i të cilit e përforconte sundimin e pakicës së bardhë. Fillimisht, udhëheqja përbëhej kryesisht nga profesionistë dhe përfaqësues të shtresave të mesme. Parimet liberale, përpjekja për bashkëjetesë ndërmjet grupeve racore dhe veprimi pa dhunë qenë pjesë të rëndësishme të traditës së organizatës. Ndikimi i saj brenda dhe jashtë vendit mbeti relativisht i kufizuar derisa ajo zgjeroi bazën dhe tërheqjen e vet në vitet 1940.

Më 1944 u themelua Lidhja Rinore e ANC-së, ndër themeluesit e së cilës ishin Nelson Mandela dhe Oliver Tambo. Ajo mbështeti një program më radikal veprimi, të miratuar më pas nga organizata dhe të rëndësishëm për Fushatën e Mosbindjes të viteve 1950. Kjo kthesë drejt mobilizimit masiv dhe qëndrimeve më të majta u zhvillua krahas ardhjes në pushtet të Partisë Kombëtare më 1948, e cila ndërtoi sistemin e aparteidit.

Gjatë dhjetëvjeçarit pasues, ANC-ja bashkëpunoi në Aleancën e Kongreseve me Kongresin Indian, Kongresin e Popullsisë me Ngjyrë dhe Kongresin e Demokratëve të bardhë. Në këtë mjedis kishte ndikim edhe Partia Komuniste, e nxjerrë jashtë ligjit. Karta e Lirisë, e miratuar nga Kongresi i Popullit më 1955, u bë dokument themelor i ANC-së dhe i aleatëve të saj. Ajo ritheksonte një nacionalizëm gjithëpërfshirës me parimin se Afrika e Jugut u përket të gjithë atyre që jetojnë në të.

Ky orientim dhe bashkëpunimi shumëracor nxitën kundërshtimin e një rryme afrikaniste. Më 1959, një pakicë militante u shkëput dhe formoi Kongresin Pan-Afrikanist, PAC. Pas të shtënave dhe vrasjeve në Sharpeville më 1960, të dyja organizatat u ndaluan. ANC-ja kaloi në veprimtari të fshehtë dhe, më 1961, krijoi krahun e armatosur Umkhonto we Sizwe, MK. Arrestimet dhe procesi i Rivonias në vitet 1963–1964 çuan në burgimin e shumë drejtuesve, ndërsa një pjesë e rëndësishme e organizatës u detyrua të vepronte në mërgim.

Për afërsisht një dhjetëvjeçar, mundësitë e ANC-së për veprim brenda vendit mbetën të kufizuara. Pas kryengritjes studentore të Soweto-s më 1976, një brez i ri veprimtarësh u largua nga Afrika e Jugut dhe iu bashkua kampeve të stërvitjes së organizatës jashtë shtetit. Ndërsa trysnia e brendshme dhe ndërkombëtare mbi regjimin e Pretories u rrit, ANC-ja u bë përsëri një qendër kryesore e opozitës. Ajo përfitoi nga mobilizimi dhe trazirat e gjera të viteve 1984–1986, që shoqëruan zbatimin e një kushtetute të re të ndërtuar mbi ndarje racore dhe që e linte shumicën afrikane jashtë përfaqësimit parlamentar.

Ardhja e F. W. de Klerkut në krye të shtetit më 1989 u pasua nga heqja e ndalimit të organizatave politike afrikane dhe lirimi i Nelson Mandelës më 1990. Filluan bisedimet për të drejtat politike e zgjedhore të shumicës afrikane dhe për krijimin e një rendi të ri kushtetues. ANC-ja pranoi pezullimin e luftës së armatosur dhe hyri në negociata me qeverinë e me parti të tjera.

Në shtator 1992, qeveria dhe ANC-ja përfunduan një Dokument Mirëkuptimi, i cili ndihmoi rifillimin dhe përparimin e procesit negociues. Ky proces çoi në zgjedhjet demokratike të prillit 1994, të fituara nga ANC-ja, dhe në zgjedhjen e Nelson Mandelës president të Afrikës së Jugut. Thabo Mbeki e pasoi Mandelën si kryetar të ANC-së më 1997 dhe u zgjodh president i shtetit më 1999. Më 2007, Jacob Zuma e mundi Mbekin në garën për udhëheqjen dhe u bë kryetar i ANC-së. Këto ndryshime tregojnë kalimin e organizatës nga lëvizje e ndaluar çlirimtare në parti qeverisëse dhe fushë konkurrimi për drejtimin politik të vendit.